科研成果

学术动态 | 我科任国胜教授研究团队在癌症免疫治疗学会官方期刊JITC发表论著，揭示ALDH2介导肿瘤免疫逃逸的新机制

时间：2023-12-15 作者：乳腺甲状腺外科浏览数：[]

2023

December

2023年12月8日，重庆医科大学附属第一医院任国胜教授、王小毅主任医师和李洪忠研究员领导的研究团队在国际肿瘤免疫领域权威期刊、癌症免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表了题为“Aldehyde dehydrogenase 2-mediated aldehyde metabolism promotes tumor immune evasion by regulating the NOD/VISTA axis”的研究成果，揭示了ALDH2介导的醛类代谢通过调控NOD/NF-κB/VISTA信号通路促进肿瘤免疫逃逸的新机制。

免疫逃逸在肿瘤进展中起着重要作用。越来越多的研究表明，肿瘤细胞利用各种方法来促进免疫逃逸，例如表达免疫检查点、改变人类白细胞抗原（HLA）、发生肿瘤特异性突变和诱导染色体不稳定。免疫检查点是癌细胞用来逃避T细胞识别和引发免疫逃逸的经典抑制机制，其包括但不限于PD-1/PD-L1和CTLA-4。目前免疫检查点抑制剂已经开始应用在临床治疗中，但其疗效仍欠佳，因此仍需要进一步研究免疫检查点调控的深层次机制。肿瘤代谢异常是肿瘤发生和发展的重要标志之一，在调节肿瘤细胞增殖、存活和转移中起着关键作用。此外，肿瘤代谢也可通过影响免疫分子表达、细胞因子的产生和分泌以及肿瘤微环境免疫细胞组成对肿瘤免疫逃逸产生重大影响，但详细的机制仍不清晰。

乙醛脱氢酶2（Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)是参与醛代谢和各种生物过程的一种关键酶，与多种癌症的恶性进展有关。该研究发现，敲除肿瘤细胞中ALDH2将明显抑制小鼠肿瘤生长，增强肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中CD8+ T细胞杀伤功能。进一步分析后发现，抑制ALDH2后TME明显向抑癌趋势转变，即抑制肿瘤的细胞因子和免疫细胞均显著增多，而促进肿瘤进展的细胞因子和免疫细胞相对减少。

为确定ALDH2调控肿瘤免疫逃逸的的具体机制，研究者通过RNAseq技术进一步分析了对照组和ALDH2 敲除组肿瘤细胞在转录水平的变化，发现敲除ALDH2后若干关键免疫检查点的表达明显降低，其中VISTA的变化最为显著。对ALDH2相关的信号通路进行富集分析后发现，炎症相关的信号通路NOD样信号通路和NF-κB 信号通路均与ALDH2的表达高度相关。深入的机制研究表明，ALDH2可通过激活NOD/NF-κB信号通路上调VISTA表达介导肿瘤免疫逃逸。最后，研究者发现已经在临床使用的ALDH2抑制剂双硫仑（disulfiram）能在肿瘤治疗中发挥类似ALDH2敲除的作用，并能显著增强现有免疫检查点抑制剂如抗CTLA-4和抗PD-1的治疗疗效。

总之，该研究揭示了肿瘤细胞ALDH2介导的醛代谢在肿瘤免疫逃逸中扮演的关键角色，并为临床肿瘤免疫治疗用药提供了重要的证据和思路。

乳腺甲状腺外科硕士研究生陈玉茹、分子肿瘤及表观遗传学重庆市重点实验室博士后孙嘉政为本文第一作者，任国胜教授、王小毅主任医师及李洪忠研究员为本文通讯作者。

参考文献：Chen Y, Sun J, Liu J, et al. Aldehyde dehydrogenase 2-mediated aldehyde metabolism promotes tumor immune evasion by regulating the NOD/VISTA axis. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2023 Dec 7;11(12):e007487. doi: 10.1136/jitc-2023-007487.

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38088186/

任国胜简介

二级教授、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会主任委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员、中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会主任委员、中华医学会外科医师分会乳腺外科学组副组长、中国医院协会医养结合工作委员会主任委员、中国研究型医院学会医疗质量管理与评价专业委员会副主任委员、《中华内分泌外科杂志》总编、重庆市两江学者特聘教授、重庆市首席医学专家、全国乳腺癌首席科学传播专家、享受国务院政府特殊津贴专家。长期从事普外科尤其是乳腺癌方向的临床与基础研究，率先在国内开展乳癌术后乳房重建工作，带领重医附一院内分泌乳腺外科团队跻身于全国领先行列。作为课题负责人先后承担和完成国家自然科学基金面上项目及国际(地区)合作与交流重点项目、科技部国际科技合作项目、863计划项目等纵向科研课题20余项，研究成果获重庆市自然科学奖一等奖。编写国家级规划教材及学术专著多部，发表学术论文260余篇，其中SCI论文160余篇，关键研究成果发表在Cancer Cell、Theranostics、Nucleic Acids Res.和JITC等国际著名专业权威期刊上。

王小毅简介

博士、主任医师、副教授、硕士生导师。师从任国胜教授，主要从事乳腺、甲状腺疾病的临床科研工作，对乳腺癌的早期诊治、保乳手术、乳腺癌术后乳房重建、乳房缩小和隆乳、乳头和乳晕重建和缩小术等乳房整形手术以及甲状腺癌根治术、甲状旁腺的诊治等手术均有丰富的临床经验。曾先后在法国阿尔萨斯地区肿瘤中心、意大利米兰欧洲肿瘤研究院、德国罗腾堡教会医院和杜塞尔多夫大学医院乳腺中心进修学习。作为课题负责人承担和完成国家自然科学基金面上项目1项，已在国内外刊物发表相关论著10余篇。

李洪忠简介

博士、研究员、博士生导师、分子肿瘤及表观遗传学重庆市重点实验室独立PI、法国巴黎Gustave Roussy肿瘤研究所和美国MD Anderson癌症中心访问学者。师从任国胜教授，主要从事肿瘤及炎症性疾病的发病机制及防治研究。曾先后主持国家自然科学基金青年项目1项和面上项目3项、重庆市科委面上项目2项，参与多项国家自然科学基金、863及973课题等科研项目。申请专利5项，发表SCI论文50余篇，关键研究成果发表在Cancer Cell、Cancer letters、JAMA News Open和JITC等国际专业权威期刊上。

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